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随着诺华对的全球首个CAR-T细胞药物获批上市,CAR-T疗法已然热到滚烫,但关于CAR-T疗法的毒性作用也一直如鲠在喉,临床试验中更是报道过多例死亡事件。

最近嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的出现彻底改变了癌症的临床治疗方法。在免疫疗法的保护下,CAR T细胞治疗训练并加强患者自身的免疫系统以攻击肿瘤。临床试验的早期成功已经导致批准治疗复发性血癌,包括白血病和淋巴瘤。

永利皇宫app下载注册,这其中最具代表性的恐怕就是Juno曾经的明星候选产品JCAR015了,因9例发死亡事件而黯然退场。此后,Juno便转而发展采用4-1BB作为共刺激结构域的JCAR017和JCAR014。

尽管CAR T细胞疗法取得了治疗成功,但干预仍存在严重副作用的风险。这些包括神经毒性,可导致头痛,精神错乱和谵妄,以及其他神经变化。这些使人衰弱的影响仍然难以理解和表征。Brigham and Womens Hospital的一个研究小组最近对接受CAR T细胞治疗的患者的神经系统症状进行了编目,以更好地了解其神经毒性副作用。虽然神经系统症状很普遍--77%的患者至少出现过一种症状

其中JCAR014是由Fred Hutchison癌症研究中心开发的一种以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法,适应症为成人急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病,由Cameron Turtle博士负责临床试验。

  • 但它们也是暂时的。研究结果发表在Brain上。

近日,Fred Hutch癌症中心的的研究人员基于接受JCAR014治疗的133例癌症患者的病例研究,提出了针对CAR-T细胞疗法所导致的严重副作用管理的新视角。并在两篇论文中公布了最全面的临床数据,值得注意的是,这是已发表的CAR-T细胞治疗副作用研究中最大的样本量。

与CAR T细胞相关的神经毒性的机制尚不清楚,症状很难预测,主要作者,Brigham神经病学系的医学博士Daniel Rubin说。我们进行了这项研究,以更好地确定CAR T细胞治疗后患者所经历的特定神经系统症状。

在两篇论文中,研究人员提供了患者在接受CAR-T细胞治疗后,发生神经毒性的具体临床、放射学以及病理学表征,并确定了神经毒性相关的危险因素。结果发现发生神经毒性的患者会存在血管内皮细胞的激活和血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)通透性增加的情况,并且在淋巴细胞清除之前,有证据表明血管内皮细胞的激活可能会增加患者神经毒性的风险。

为了确定CAR-T相关神经毒性的临床症状,该团队对2015年至2018年期间入住Dana-Farber / Brigham和女性癌症中心进行CAR T细胞治疗的100名淋巴瘤患者进行了一项观察性队列研究。该团队评估症状从CAR T细胞疗法开始输注到输注后两个月。此外,还审查了所有诊断评估,包括实验室测试和成像扫描。

确定了与CAR-T疗法所导致的毒性作用相关的潜在生物标志物,另外,他们还针对接受CAR-T细胞治疗可能会出现危及生命的严重副作用的患者,制定了一套确定临床症状的算法。

从神经学角度来看,我们在治疗早期分享了一些临床病例,这些病例非常严重和不寻常,资深作者,神经病学系医学博士Henrikas Vaitkevicius说。这引起了与肿瘤学和T细胞治疗小组合作的兴趣,并使我们能够前瞻性而不是回顾性地评估大多数患者。

对此,研究人员表示,他们的工作最终可以帮助医生降低各种CAR-T细胞产品的临床试验中所导致的严重副作用以及死亡的风险。

他们的研究结果揭示了开始CAR-T治疗后神经系统症状的广泛流行。最常见的症状是脑病,这是一种引起混淆的脑部疾病,但也观察到其他症状,如头痛,震颤,虚弱和语言功能障碍。重要的是,大多数这些影响是可逆的,并且症状几乎总是随着时间推移得到解决。

Cameron Turtle博士和他的同事具体研究了Fred Hutch开发的CAR-T疗法的潜在副作用

此外,研究人员在他们的研究中观察到了一种独特的活动模式或不活动模式。与治疗相关的神经缺陷通常起源于代谢沉默的区域。该发现对神经毒性的临床评估和成像的使用具有重要意义。

作为此项研究的主要负责人,Fred Hutch的Cameron Turtle博士说:“虽然CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞恶性肿瘤的临床试验中表现出了很好的治疗效果,但是还有很多需要进一步研究的内容,而目前最重要的则是深入了解CAR-T疗法所导致的潜在副作用,让更多的癌症患者从中获益。”

尽管神经系统症状常见,但影像学研究如MRI作为神经系统诊断的基石,几乎总是正常的,鲁宾评论道。相比之下,更直接评估神经功能的诊断研究,如脑电图和PET扫描,可以可靠地检测和预测神经功能障碍。

1、针对毒副作用的全面研究

作为下一步,研究人员正在构建和验证模型,以更准确地评估和诊断CAR T相关的神经毒性。

在此之前,Fred Hutch的研究人员已经报告了接受化疗和CAR-T细胞治疗的不同组患者的结果:93%的B细胞急性淋巴细胞白血病患者完全缓解;64%非霍奇金淋巴瘤患者经历了完全缓解;亚组中的86%的高风险慢性淋巴细胞白血病患者的骨髓中的癌细胞被消除了。

Turtle表示,这些入组临床试验的都是患有高度耐药、难治性疾病的患者,对于他们来说,CAR-T细胞治疗是他们最后的选择。

而这两篇最新的论文则详细介绍了研究参与者在接受CAR-T治疗后,所发生的CRS和神经毒性的临床过程,包括症状类型、发生时间及其解决方法。

在接受JCAR014治疗后,严重神经毒性的患者的脑部核共振成像结果(图片来源 CANCER DISCOVERY)

其中关于神经毒性的论文还包括MRI成像和病理学研究的详细数据,于2017年10月12日在线发表在《Cancer Discovery》期刊上。关于CRS的于2017年9月18日在线发表在《Blood》期刊上。研究结果显示,绝大多数患者所出现的副作用是可逆的或可避免的。然而,CRS、神经毒性或两者的并发症对于一些患者来说却是致命的。

血管内皮细胞的激活与神经毒性(图片来源 CANCER DISCOVERY)

研究的一个新发现是,出现CRS和神经毒性两种类型的严重副作用与血管内皮细胞加剧活动以应对损伤的迹象相关联。一些具有严重神经毒性的患者的血脑屏障已经瓦解了,血液中的细胞因子和CAR-T细胞可以自由进入大脑内部。而激活血管内皮细胞的生物标志物则可以帮助确定哪些患者具有CRS和神经毒性的最大风险。

此次研究的数据,为细胞因子介导的内皮细胞激活引起凝血、毛细血管渗漏以及血脑屏障的破坏等提供了强有力的证据。而这一系列事件的发生则会导致高浓度的细胞因子进入脑脊液。在对2名具有致命毒性的患者进行尸检研究时,研究人员发现其中1例患者出现了内皮细胞激活的证据,导致器脑血管完整性丧失,表现为多灶性出血。

Fred Hutch的Kevin Hay博士是这两篇论文的主要作者,他表示,从出现严重神经毒性的大多数病例来看,CRS似乎一定会发生,而触发患者出现CRS、再次经历神经毒性的因素,则需要进一步的研究。

随着临床试验的进行,研究调查员调整了他们的CAR-T细胞的给药剂量,而这种剂量的变化似乎与减少这些毒性作用的最严重形式的频率相对应,尽管还需要更多的研究来证实这一点。

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